بررسی متیلاسیون

تعریف متیلاسیون (DNA Methylation( DNA :

از دهه قبل مشخصی شده که DNA متعلق به موجودات گوناگون، علاوه بر 4 باز استاندارد، حاوی بازهای متیله N- متیل آدنین، C- متیل سیتوزین و N- متیل سیتوزین است . باید به این نکته اشاره نمود که این بازهای متیله شده، اجزاء تشکیل دهنده طبیعی DNA بوده و با تغییرات شیمیائی بازها نظیر آلکیلاسیون و آسیب‌های اکسیداتیو DNA متفاوت هستند. متیلاسیون DNA در ویژگی‌های واتسون – کریک بازهای آدنین و سیتوزین اختلالی ایجاد نمی‌کند، به‌طوری‌که گروه متیل در شیار بزرگ DNA قرارگرفته و به‌راحتی به‌وسیله پروتئین‌های برهمکنشی کننده با DNA قابل شناسایی است.

بدین وسیله متیلاسیون، اطلاعات اضافی به DNA القاء می‌نماید، به‌گونه‌ای که کدگذاری نشده و می‌توان بازهای متیله را به‌عنوان متیلاسیون DNA ارتباط نزدیکی باهمانندسازی DNA دارد و به استثنای رشته جدید، این دو فرآیند به‌صورت هم‌زمان انجام می‌پذیرند. در پروکاریوت ها، متیلاسیون DNA در هر دواحد سیتوزین و آدنین رخ می‌دهد، همچنین در فرآیندهایی نظیر تنظیم بیان ژن، ترمیم DNA، کنترل تکثیر سلول و دفاع علیه DNA خارجی نقشی دارد و این در حالی است که در یوکاریوت ها، متیلاسیون به‌صورت هماهنگ با سایر تغییرات اپی ژنتیک، در تنظیم بیان ژن و ساختار کروماتین نقش ایفاء می‌نماید. در پستانداران، متیلاسیون DNA بر روی کربن ۵ سیتوزین قرارگرفته در دی نوکلئوتید CpG و بندرت در توالی‌های نامتقارن (CpNpG،CpT، CpA، CC(a/t)GG) انجام می‌شود، حال متیلاسیون سیتوزین در همه یوکاریوت ها انجام نمی‌شود، به‌گونه‌ای که در ساکارومیسی سروزیه و بسیاری از بی‌مهرگان نظیر نماتدها متیلاسیون DNA مشاهده نمی‌گردد. در حشرات مانند مگس زنبور عسلی، سطح پائینی از متیلاسیون DNA وجود دارد.

نقش متیلاسیون DNA در سرکوب رونویسی ژن‌ها

در ارتباط با دخالت متیلاسیون DNA در سرکوب رونویسی ژن‌ها، دو مکانیسم پیشنهاد شده است: نخست اینکه، متیلاسیون DNA به طور مستقیم از اتصال فاکتورهای رونویسی (Transcription Factors) حساس به متیلاسیون مانند c- AP2 E2F cMyb SP1 ATF/CREB ETS NFkB Myc/Myn به نواحی اتصالی‌شان در پروموتر ژن‌ها ممانعت به عمل می‌آورد. در این مکانیسم باید دی نوکلئوتیدهای CpG، درون جایگاه‌های اتصال این فاکتورهای رونویسی حساسی به متیلاسیون قرار داشته باشند. مکانیسم دیگر این است که اتصال فاکتورهای دارای دمین MBD به DNA متیله شده، سبب مهار رونویسی ژن‌ها می‌شود.

متیلاسیون DNA و فرآیند سرطان‌زایی

سرطان یک بیماری چند مسیری با ضایعات ژنتیکی است و تمام این ضایعات برای ایجاد یک تومور کاملاً تثبیت‌شده موردنیاز است. به‌علاوه وضعیت یکسانی نیز برای ضایعات اپی ژنتیک وجود دارد. باوجود گذشت ۲۵ سال از درک نقش متیلاسیون DNA در فرآیند خاموشی ژن، کماکان تحقیقات پیرامون این موضوع، موردتوجه بسیاری از محققین است. در مقایسه با سلول‌های طبیعی، سلول‌های توموری دو نوع اصلی از ضایعه را در الگوی متیلاسیون نشان می‌دهند: هیپومتیلاسیون DNA معمولاً توالی‌های تکراری و هیپرمتیلاسیون DNA جزایر CpG را هدف قرار می‌دهند .